「是啊,我擔心吉春府幹什麼?先把江州城守住再說。」岑國璋搖搖頭說道,有些事,現在不能說。

這時,岑毓祥跑進來稟告道:「諸位大人,安德縣縣丞趙應星趙大人有要事稟告。」

眾人全都站了起來,因為他們都知道這意味著什麼,江州南邊最後一座屏障,安德縣城失陷了。

。 【2/2】

【明天10-11點】

關於HGP在非結直腸癌肝轉移中的預後作用的研究要少得多。這些模式已經在葡萄膜黑色素瘤、胃癌和乳腺癌肝轉移中被描述。在這些病例中,肝切除的適應症不那麼直接,可能HGP的準確預測可以使一些候選患者免於接受潛在的病態和無用的肝切除。

關於乳腺癌的肝轉移和葡萄膜黑色素瘤,似乎以替換模式。這與乳腺癌臨床試驗中抗血管生成治療失敗的事實是一致的,這是可以預測的,因為大多數病變是替代的,從CRCLM數據來看,這些病變對這種治療沒有反應。

奇怪的是,根據我們的經驗,胰膽腺癌的肝轉移也表現出CRCLM所描述的模式,但它們對預后的影響仍有待確定,因為這是一種極其罕見的肝切除適應症,任何臨床隊列都可能非常小。

HGP在非結直腸癌肝轉移研究中的傳播開啟了廣泛的可能性,並為HGP的預測提供了更多的興趣。然而,涉及的生物學機制不一定與CRCLM相同。例如,驅動突變之間的關聯應該不太一致,我們預計BRCA1/2和BRAF突變最終分別與乳腺癌和黑色素瘤肝轉移中的HGP有關,並考慮到這些基因在這些腫瘤中的重要性。我們預計生物學特性–血管生成和血管共選機制應該是相似的。然而,這一點仍未得到證實。

最後,HGP的另一個臨床意義是選擇CRCLM的靶向療法,目前這些療法是基於表皮生長因子受體阻斷或血管內皮生長因子阻斷。選擇哪一個通常取決於RAS突變的存在,這排除了抗EGFR抗體的療效,有利於抗VEGF藥物。儘管如此,考慮到促結締組織增生型HGP通常與更多的血管生成相關,預測這種模式可能有助於藥物的選擇。Lazaris及其同事的研究結果描述了貝伐單抗與促結締組織增生型HGP聯合治療CRCLM后微血管密度降低,這是一個非常有希望的結果,而且血管選擇已經是肝細胞癌對抗血管生成藥物產生耐藥性的已知機制。在2017年的一項研究中,來自Kather等人,在CRCLM的一個小隊列中,它描述了在與周圍肝組織交界處有一個血供豐富的區域,但與HGP沒有相關性。顯然需要更多的研究來解決這個問題。

儘管如此,在靶向治療領域,複製Wu等人的結果將是非常有趣的。他們描述了原發性大腸癌中PIK3CA突變與CRCLM中結締組織增生性HGP之間的關聯。在這種情況下,很有希望評估在CRCLM中也存在PIK3CA突變。關於化療,PIK3CA突變已被描述為通過幹細胞存活和增殖而對一線藥物產生耐藥性的機制,但最近在乳腺癌方面的發現為PI3K抑製劑打開了新的視角和可能性。在這種情況下,CRCLM的HGP也可以作為個體化治療的指征。當然,這純粹是理論上的。

在納米技術時代,納米載體的開發被視為一種極具潛力的方法,因為它將直接輸送腫瘤中感興趣的藥物,從而繞過了傳統藥物通常登記的副作用。有趣的是,HGP可能會對納米療法產生影響,結締組織HGP代表了藥物輸送的物理障礙,強化了在治療決定之前了解它們的重要性。

最後,目前最先進的結直腸癌治療方法這意味着對患者進行微衛星不穩定性篩查,這在一些機構是對所有患者進行的。MSI患者,也稱為MSI高,大約相當於所有結直腸癌患者的10%,可以接受免疫治療。眾所周知,這些患者預后良好,到目前為止,MSI還沒有與HGP相關,這將是非常有趣的。

原發腫瘤特徵

HGP被認為是肝臟腫瘤-宿主相互作用的表型結果。然而,原發腫瘤的某些特徵可能驅動CRCLM的生物學行為,並對HGP負責,這似乎是合乎邏輯的。由於許多患者患有異時性疾病,對腫瘤進行正確而詳細的研究可能會提供有價值的信息。

一些研究已經觀察到,原發性大腸癌也表現出不同的生長模式。Koelzer和Lugli定義了浸潤性腫瘤生長和推進性腫瘤生長。這一發現與其他研究是一致的,這些研究確定了浸潤性生長模式,並將浸潤性生長模式與最糟糕的結局和侵襲性疾病聯繫在一起。

在原發性腫瘤中,就像在CRCLM中一樣,這種侵襲模式被認為代表了受分子改變、腫瘤擴張和侵襲調節的腫瘤-宿主相互作用,並與浸潤性模式中較高的微血管密度相關。Rajaganeshan等人的一項研究。2007年,他描述了推進型生長的大腸癌優先有包膜的肝轉移,而浸潤型的大腸癌與邊界較差的病灶有關。當時,對於CRCLM的分類還沒有形成共識,但這一發現可能表明,腫瘤邊緣或組織生長模式可能是原發性和繼發性腫瘤的相似特徵。

在Koelzer和Lugli的研究中,他們還能夠將這一特徵與分子特徵聯繫起來,例如浸潤性模式中的BRAF突變和錯配修復缺陷與推進性生長模式。生長模式與特定分子改變的相關性也提供了明確的分子通路被激活的證據,並控制了大腸癌的生長動力學,具有預后和治療意義。

最近,在Wu等人進行的一項研究中,在2019年,也探索了這種可能性。在29例配對的原發性大腸癌和CRCLM患者中,擴張性生長模式、低腫瘤萌發和克羅恩樣反應的存在與CRCLM的促結締組織增生性HGP相關。原發腫瘤的浸潤性生長模式、中到高度的腫瘤萌發和缺乏克羅恩樣反應與肝轉移中的替代HGP有關。有趣的是,在5名患者中,他們能夠進行完整的外顯子組測序,發現CRCLM的HGP與APC和PIK3CA的突變有關。

在肝臟腫瘤學中,術前成像和橫斷面技術是必須的。對比劑增強的計算機斷層掃描和磁共振可以提供結節的位置和數量,以及結節的血管關係等信息,並有助於決策和手術計劃。

除了診斷和分期,基於CT的成像還提供了相關的預后信息,即在分析腫瘤-肝臟界面時。然而,在兩項報告發現結節和非腫瘤性肝實質之間放射學分界清楚的研究中,與HGP沒有相關性。最近,一項研究表明,促結締組織增生性HGP在增強CT中表現出明顯的影像特徵,例如結節和正常肝實質之間清晰的門脈期強化邊緣。在本研究中,基於放射組學的CT圖像分析大大提高了準確率。

肝臟特異性對比度MR成像是目前CRCLM患者成像的金標準。它為較小的結節提供了更高的靈敏度,可以評估化療相關的和缺血再灌注的肝損傷,還可以測量術前肝細胞功能。最近,肝臟磁共振已經準確地預測了KRAS突變的存在或對化療的反應,為將影像學特徵作為非侵入性生物標誌物包括在內鋪平了道路。

鑒於其在臨床上的常規應用和在軟組織分析方面的優勢,肝特異性對比劑增強MR有可能非常準確地預測特定CRCLM的HGP,因此有可能成為可靠的非侵入性預後生物標誌物。有必要進行進一步的研究來探索這些可能性。關於這個問題的一個放射學方法的例子可以在圖6中看到。

在CRCLM的HGP研究中,一個有趣的發現是,有多處轉移的患者,大多數肝結節表現出相同的HGP。這一發現強化了HGP是腫瘤-宿主相互作用的表型結果。考慮到這一點,預計在隨後的肝切除術中,HGP將保持不變。Galjart等人的一項研究表明,對66例第一次肝切除與第二次肝切除的HGP進行比較,觀察HGP的總體維持情況。這一發現可能對選擇第二次肝切除術的患者,甚至選擇更好的藥物治療有很大的幫助。現在,在多學科腫瘤委員會做出治療決定后,根據患者的病情和對化療的反應,選擇患者進行額外的肝切除。如果患者選擇正確,第二次和第三次肝切除被認為是安全可行的。與第一次肝切除相比,在第二次肝切除術中預測HGP的可能性,將允許在這方面有更好的患者選擇,同時在血管生成HGPCRCLM中應用正確的新輔助藥物-抗血管生成藥物,作為新的輔助治療。

雖然HGP本身不能通過活檢來評估,但可以推斷一些數據。在2012年Eefsen等人對24個CRCLM的研究中。尿激酶型纖溶酶原激活物受體在結締組織增生型轉移瘤中的表達明顯增高。2015年,同一研究小組在254個CRCLM的大隊列中證實了在促結締組織增生性HGP和a-UPAR中有更高的uPAR表達增高接受新輔助治療的患者3在混合型CRCLM中的表達較低,在非NA患者中無差異。這一發現可以完美地外推到活檢樣本上,而且對免疫群體的研究可以起到額外的作用,因為它預測了對免疫檢查點抑製劑的反應。與替代HGP相比,促結締組織增生型HGP具有淋巴細胞浸潤緻密和免疫相關基因CD8A、CD8B、GZMA、GZMB和PRF1高表達的特點,是一種有價值的免疫調節治療生物標誌物。

對免疫浸潤的詳細分析還可能使腫瘤細胞和與癌症相關的成纖維細胞釋放的微環境特徵,特別是細胞因子水平和產生得到充分的表徵。巨噬細胞在癌症轉移中的作用也很重要。M2表型轉變為M1表型支持血管正常化並刺激抗腫瘤免疫反應。有幾項研究討論了細胞因子和結直腸癌的作用。正如Bazzichetto和他的同事所回顧的那樣,較高水平的IL-8與大腸癌疾病進展、肝轉移以及BRAF和PTEN突變有關。Pretzch等人對腫瘤微環境和轉移**官趨向性進行了一個非常有趣的綜述,指出一些microRNA與大腸癌的特定器官擴散有關,即miRNA-31-5p的高表達和腹膜轉移,miRNA-31-5p的低水平和肝轉移。看看特定的miRNA與IL和HGP之間是否存在關聯將是一件有趣的事情,這將使血清中對生物標誌物的測定成為可能。

最近的研究已經解決了血管化和HGP之間的差異。Lazaris等人的一項研究在2018年顯示,與促結締組織增生性HGP相比,置換HGP在腫瘤/非腫瘤實質界面的微血管密度更高,且血管與正弦血管連續,表明血管共選機制。在促結締組織增生性HGP中,血管與小動脈連續,代表血管生成。如果有非腫瘤組織的存在,這些發現在活檢中是可以複製的。本研究的一個有趣發現是,在分析腫瘤微血管密度時,貝伐單抗治療后促結締組織增生性HGP的值明顯降低,從而加強了這些藥物在CRCLM治療中的作用和預測HGP的必要性。Stremitzer等人最近進行的一項研究:在118名患者身上證明了這種關聯在促結締組織增生性HGP和血管生成行為之間的關係,也顯示出炎症免疫表型的證據,促使HGP不僅用於圍手術期基於貝伐單抗的化療,而且還用於免疫靶向治療。

這些發現描述了即使在用化療和/或貝伐單抗治療之後,與血管共選機制相關血管生成素1在具有替代HGP的CRCLM鄰近的肝細胞中也有較高數量的表達。再一次,這一發現有可能應用於活組織檢查。其他與血管生成和缺氧相關的標誌物已在大腸癌中被描述,即缺氧誘導因子和碳酸酐酶IX的高表達。

這些標記物也有可能應用於活組織檢查中獲得的組織。液體活檢已經出現在結直腸癌的環境中。它的主要作用可能是確定IV期患者的RAS狀態,當組織不可用時,符合率接近90%。它對RAS野生型大腸癌患者的隨訪評估KRAS突變狀態的動態變化也有非常有趣的作用。整合了吳等人的研究結果。特異性突變,如PIK3CA,可在液體活檢中確定特徵,並提供可能與CRCLMHGP相關的信息。這將是一種非常有趣且侵入性較小的方法,特別是對於在另一家機構接受結直腸癌手術的患者,其中無法獲得或難以獲得能夠預測CRCLMHGP的信息。 四爺抱拳:「兒臣並非此意,皇阿瑪,屋子裡的還煮著鍋子,您剛不是說還要再吃些嗎?要不咱們回吧?」

康熙爺看了四爺一眼,哼了一聲,沒說話。

見九爺和十爺兩人看熱鬧看得正歡,當下臉色就沉了下來:「好看嗎?」

九爺即刻後退好幾步:「皇阿瑪,兒臣和四哥十弟一直都在您後頭了,可是一句話都沒說……」

「哼,算你們還長了些腦子。」康熙爺沒好氣兒的瞪了一眼他的兒子們,轉頭便走。

誰知,下一秒便踩到了一軟乎乎的東西上,頓時腳步一僵。

「哪來的腌臢東西?快,還不快收拾了!」梁九公嚇了一大跳,即刻從懷裡掏出帕子來,去給康熙爺擦鞋。

「這是何物?」康熙爺眉頭皺得緊,好一會兒也沒瞧出到底是個什麼。

紅的白的黑的綠的,混合的亂七八糟,只是這味道倒是極其濃烈,滿院子都是甜香甜香的。

溫酒即刻回話說:「這是奴才花了些時候做出來的吃食,正想端給您享用,不小心弄翻了…」

「這是蛋糕嗎?」十爺吸了吸鼻子,到了跟前來。

下一秒,頓時怒吼了一聲:「小四嫂!你啥時候弄了這麼大的蛋糕啊!這是誰這麼不長眼睛?竟然把你的蛋糕給摔了!小爺非將他的手給剁了不成!」

之前在晉陽的時候小四嫂倒是做過一次蛋糕,只是一人只分到了一小塊,還沒有拳頭大,吃了那麼一點,將饞蟲勾了出來,偏生後來小四嫂再也沒做過了。

他就說剛剛聞到一股極其香甜的氣息,總覺得有些熟悉。剛剛光顧著看戲,一時竟沒注意到這裡。

「蛋糕?」九爺眼睛也亮了:「小四嫂,你做蛋糕了!」

溫酒點頭:「是做蛋糕了。」

九爺眼睛一亮,直道:「小四嫂,再弄一個唄?皇阿瑪還在這兒呢,你也該拿出你的手藝來。」

溫酒下意識地攤手:「本也是想讓皇上嘗一嘗著蛋糕的味道,刻意做了個最大的,將食材都用完了。沒想到路上出了點意外,若實在想吃,怕是要等上幾天。」

說來,並不是溫酒不想做蛋糕給大夥吃。只是,要蒸出鬆軟的蛋糕來,總是要將雞蛋打發。想要做出細膩的奶油,更是難上加難,這些時日,總共就得了那麼一點!

上一次給四爺他們做的那個蛋糕,還是她做的簡易版,只打發了蛋清抹在上頭代替奶油。

她記憶中,自己小時候第一次吃蛋糕,便覺得蛋糕真的是世上最好吃的東西。便想要將這一份驚艷帶給康熙爺,看看能不能換得愛心。

只不過,被烏拉那拉氏橫插一杠,願望瞬間破滅了。

「可惜呀,太可惜了!」十爺說著臉色便帶了些怨念的向康熙爺看去:「皇阿瑪,您說您幹什麼非得在中間踩上一腳?若是沒踩,撿起來去掉要髒的地方還能吃的!」

康熙爺氣得鬍子抖了兩下:「混賬,堂堂大清皇子,竟要撿地上的吃食?朕平日里是餓著你了不成?」

十爺眨巴了兩下眼睛,頗為心疼的道皇阿瑪,可是這蛋糕真的很好吃,康熙爺倒忍不住向那蛋糕看去了,紅紅綠綠混合在一起的東西,怎麼就讓他兒子一個一個的這麼惦記?

當下也不管他們,只道:「老四,隨朕回去吃火鍋。」

四爺點頭,接著回頭看了一眼溫酒,倒是沒說話,跟著康熙爺走了。

九爺眨巴了兩下眼睛:「那個,我去看看能不能幫你們求求情啊。」即刻腳底抹油去追康熙爺。

「我也去求情。」十爺也扔下這麼一句跑了。

花園裡不多時就剩下,溫酒和十三爺,十四爺,一時之間安靜非常。

「這次是我連累你們了。」好一會兒,十四爺皺著眉頭道。

「說什麼連累不連累的。」十三拍了拍十四的肩膀:「等一會兒我們去跟皇阿瑪認個錯,也就沒事了。」

十四聽十三這麼說,再次氣憤了起來:「小爺才不要去認錯!小爺沒有錯!都是那個毒婦!」

溫酒聽了這話便忍不住翻了個白眼兒。

這副樣子被小十四抓了個正著:「溫酒,你那是什麼表情?」

溫酒戳了戳自個兒的耳朵:「我說十四爺,您翻來覆去就這幾句話,我耳朵都聽得起繭子了。」

「她就是毒婦!!」十四猛的激動了起來!

「噓噓噓!」溫酒食指放在嘴邊,小心地瞧了一眼靜心亭那邊兒,當下便湊了過來道:「十四爺,其實你說得特別對。」

這話一出十三和十四兩個人都愣了一下。

十三詫異的向著溫酒看過來,他本以為小四嫂會勸一勸十四的,沒想到竟會這般說。

十四就是個一點就炸的炮仗脾氣,聽了小四嫂這話,指不定一會兒還要惹皇阿瑪生氣。

當下生無可戀的吐了一口氣,今兒個他該不會要在這跪上一晚上吧?

十四愣了一下之後,緊接著到裂開嘴笑了:「你這人不錯,你若是個男的,我就和你當兄弟了!」這還是近日他受了這麼多委屈之後,第一個說他對的人。

溫酒聽了十四的話,當下拍了拍胸脯:「我本就是將十四爺當成自己人,才掏心窩子說的。十四爺您雖說是對的,但您這做法實在太吃虧了。」

十四一聽,眉頭頓時皺了起來:「小爺吃什麼虧?」

溫酒掰著手指頭給他分析:「您看,您罵了福晉兩句,嘴上是痛快了,可福晉怎麼著了嗎?

人家現在正高床軟枕的躺著休息呢,反倒咱們幾個,要在這冷冰冰的石頭路上跪著,你覺得是誰吃虧了?」

十四一聽,頓時更生氣了:「氣死小爺了!小爺現在非要去同四哥好好說說,讓四哥休了她!」

「十四!」十三聽十四這話,頓時眉頭皺了起來:「爺看你是瘋魔了,那是四哥的福晉!嫡福晉!皇阿瑪親自指給四哥的!」

想起前世種種,十三下定決心,萬不能讓小十四鬧出岔子來。

鬧四哥跟前去,休妻自然是不可能的,等著的便是兄弟失和!

十四一聽,眼睛瞪的老大:「她是福晉又能怎麼著?還能比我這個親兄弟親嗎?溫酒,你說,小爺說的對不對?」

溫酒:「……十四爺,咱們先不說這件事對錯,只是這個法子可不大好。」

這位小霸王,當真是看出來是被人捧在手心裡頭養著的。這直來直去的脾氣,往後還不定要吃多少虧呢。

。在主動襲擊人類一方的【禁忌之王】,【殲滅卿】古塔爾未果,卻依舊活着回歸之後,天彗龍巴魯克【極星之龍】的名號,在古龍陣營中也算是名聲大振。

那可是和【終焉之黑龍】一個等級的強悍存在,名副其實的禁忌之王啊,面對那種對手,都能活下來,天彗龍一族的極速,看來真的是有些東西的。

真好

《狩獵,然後吃》第一百九十三章這是一個名為復仇的故事 冥采塵也注意到了許羨,同樣的道理,許羨也是這邊站的最靠前的一位,俗稱C位大佬。

兩人眼神對視,冥采塵突然來了句:「日過蛇沒?」

許羨一愣,反應過來,豎起大拇指,「牛批!」

「哈哈。」冥采塵大笑,笑聲中充滿得意。

「來來來,說說,啥滋味?」許羨走上前,兩人勾肩搭背,走到一旁悄咪咪的討論一些只有兩人才能懂的話題去了。

「也沒什麼特別的,就是進去的時候,有點冷。」冥采塵一邊說著,兩人逐漸遠離了眾人的區域。

留下原地丈二和尚摸不著頭腦的眾人,他們搞不明白,怎麼三兩句話,這兩人就混到一塊去了。

與冥采塵交流討論了一番跨域物種的愛情方面的常識,許羨這才走了回來。

各自歸隊,在士兵的引領下,回到了各自學府分配的區域。

許羨剛走到安全屋的門口,便是遇見了走來的笑紅塵與落嘉兒。

許羨頓時暗道一聲不妙,果然,還沒來的及開溜,落嘉兒已經大喝一聲:「許羨,你給我站住。」

許羨頓時苦著一張臉,在一旁柳依依逐漸危險,蕭天行一副看好戲的眼神下站住了腳步。

「原來是落嘉兒學妹,來找蕭天行的是吧,老蕭在那邊,你們慢慢聊,我這有點累了,先去休息了。」

許羨不等落嘉兒說話,便是搶先道,試圖禍水東引。

蕭天行頓時臉一黑,又找我背鍋。

「我不找他,我就找你,怎麼著,這前不久剛騙了我的吻,就想吃干抹盡不認帳了?」落嘉兒看了一眼蕭天行,對著許羨說道。

「你這話說的,什麼叫吃干抹盡不認賬?我什麼時候騙你的吻了?」

許羨看著一旁柳依依快要爆發的眼神,頓時暗道一聲糟糕,急忙撇清關係。

「依依,你別聽她胡說,這親過我的妹子多了去了,比如之前魔都踢館,在武鬥館我也是被親了個大花臉。

還有小雨之前醉酒也親過我,她們控制不住自己,你說這也不能怪我是不是?我都是被動的,我是受害者啊。」許羨急忙解釋道,口中叫冤。

「哦?這麼說你一點錯都沒有了?你還挺得意的是不是?」柳依依揶揄道。

「唉,這隻能怪我過分帥氣了,如果帥也是一種罪的話,那麼我想我已經罪大惡極,罪不可恕,罪該萬死了。」許羨憂傷的說道。

眾人一陣鄙視,自戀這兩字是專門為你創造出來的吧。

「哼,你給我進來,這事不好好交代清楚了,今天我跟你沒完。」

柳依依怒氣沖沖的走上前,一把揪住許羨耳朵,就把許羨給拉進了房間。

「讓你沾花惹草,啪!」

「啊!」

「讓你勾搭小姑娘!啪!」

「嘶!疼!」

「讓你整天和別的女人眉來眼去,啪!」

「啊,我不敢了!」

聽著從安全屋內傳來的慘叫,眾人一陣激靈,感覺背後寒氣直冒。

葉小風:「這安全屋一點都不安全。」

霍宇:「加一!」

蕭天行:「加二!」